sábado, 21 de abril de 2012

5.2 SISTEMAS DE REPARACIÓN.

Los agentes que causan daños en el DNA tienen distintos orígenes. Por una parte, están las alquilaciones (metilaciones principalmente), las desaminaciones, la oxidación y los rayos UV. La acumulación de mutaciones en células somáticas es el origen de muchos cánceres y las células cancerosas reparan mal las mutaciones. Por eso muchos tratamientos antineoplásicos sobre la base de inducir mutaciones que los tumores no saben reparar.


Tanto por daños físico-ambientales como por errores de síntesis, las biomoléculas pueden sufrir alteraciones químicas. Puesto que el DNA no puede recambiarse como otras biomoléculas ya que permanece intacto de una división a otra, la estabilidad de la molécula se consigue mediante dos maquinarias: la fidelidad de la replicación y la reparación de daños. 

Los mecanismos de reparación se van a clasificar en 5 grupos principales:

1.   Reparación directa
2.   Reparación por escisión de nucleótidos (REN)
3.   Reparación por escisión de la base (REB)
4.   Reparación de apareamientos erróneos (mismatch)
5.   Sistemas de recuperación: Reparación por recombinación y respuesta SOS 


Reparación directa:
    Es un sistema de reparación que no requiere eliminación de nucleótidos o bases nitrogenadas, sino que se emplean enzimas para reparar directamente alteraciones nucleotídicas. Los principales enzimas empleados son la fotoliasa (separa los dímeros de timinas formados por radiación UV) y la metiltransferasa (retira grupos metilo añadidos al ADN).


Reparación por escisión de nucleótidos (REN)
   Corrige los errores voluminosos que la escisión de base no reconoce (bloqueo de la horquilla de replicación o del complejo transcripcional).  


Reparación por escisión de bases(REB):
     Son sistemas de reparación dependientes de homología. Reparan los daños causados por metilación, desaminación, oxidación o pérdida espontanea de bases (Glicosilasas DNA + Endonucleasas AP + Desoxirribofosfodiesterasa + Polimerasa + Ligasa).

                                                
Reparación de apareamientos erróneos (mismatch)
Reparación postreplicativa: Corrige emparejamientos erróneos.


Reparación por recombinación y respuesta SOS 
    Evita el bloqueo en la replicación mediante la adición de bases no específicas (E. coli)

Bibliografía:
*Griffiths, A.J.F.; Wessler, S.R.; Lewontin, R.C. y Carroll, S.B. (2008) Genética. 9ª. edición. McGraw-Hill. Interamericana. Madrid
*Griffths, A.J.F; Gelbart, W.M.; Miller, J.H.; Lewontin, R.C. (2000) Genetica moderna. McGraw-Hill/ Interamericana.

5.1.2.2 AGENTE MUTAGÉNICOS

Un agente mutagénico es es un agente físico, químico o biológico que altera o cambia la información genética (usualmente ADN) de un organismo y ello incrementa la frecuencia de mutaciones por encima del nivel natural. Cuando numerosas mutaciones causan el cáncer adquieren la denominación de carcinógenos. No todas las mutaciones son causadas por mutágenos. Hay "mutaciones espontáneas", llamadas así debido a errores en la reparación y la recombinación del ADN.
Hay que destacar que, gracias a las mutaciones, actualmente existe gran biodiversidad. Si no fuera por las variaciones que producen las alteraciones en el ADN, no habría variabilidad fenotípica, ni adaptación a los cambios ambientales. Por lo tanto, las mutaciones tienen su parte positiva, ya que todo proceso biológico tienes sus ventajas e inconvenientes. Aunque también hay que decir que el cáncer"es considerado como el producto final de uno o más fenómenos de mutación.

5.1.3 Agentes Físicos
Son radiaciones que pueden alterar la secuencia y estructura del ADN. Son ejemplos la radiación ultravioleta que origina dímeros de pirimidina (generalmente detimina), y la radiación gamma y la alfa que son ionizantes.También se considerar agentes físicos los ultrasonidos,con 400.000 vibraciones por segundo,que han inducido mutaciones en Drosophila y en algunas plantas superiores, y centrifugación, que también producen variaciones cromosómicas estructurales.
En este grupo encontramos las radiaciones ionizantes, el calor y recientemente se ha mencionado la exposición a campos electromagneticos de gran potencia.
Los rayos ultravioleta, gamma y X, y las emisiones α y β pueden causar mutaciones, por ejemplo los UV ocasionan daños moleculares y las radiaciones mas fuertes tienden a romper las hebras de ADN. La radiación cosmica y recientemente el Radon se ha encontrado que son mutagenicos.

  


5.1.4 Agentes Químicos
Son compuestos químicos capaces de alterar las estructuras del ADN de forma brusca, como por ejemplo el ácido nitroso (agente desaminizante), brominasy algunos de sus compuestos. Los mutagenos químicos entran en tres grupos:

1. Análogo de bases: 
Son estructuras similares a las bases nitrogenadas, pero contienen modificaciones que aumentan la posibilidad de apareamientos erroneos y tautomerizacion. P.e. 5-Bromuroacilo (5Btu), se incorpora en lugar de timina, pero tiende a cambiar de forma y aparearse con guanina.

La 2-aminopurina (2AP) se comporta como Adenina, pero con frecuencia se tautomeriza y se aparea con la Citosina.

                                    
2. Agentes desaminantes o alquilantes: 
Estos quimicos modifican los grupos laterales de bases. Esta modificacion no es en si una mutación pero induce errores en la replicación.    P.e. metil sulfonato, etilmetano sulfonato, dimetilsulfonato, dimetilsulfato, dietilo sulfato, N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina, mostaza de nitrógeno, oxido de etileno.
Desaminacion: Tres de las bases del DNA tienen grupos aminos y estos pueden eliminarse por reaccion con agentes como el acido nitroso. Los productos de la reacción y sus propiedades de apareamiento son:
Adenina ----Hipoxantina, que se aparea con Citosina
Guanina ----xantina, que se aparea con Citosina
Citosina------Uracilo, que se aparea con Adenina
Alquilacion: Diversas posiciones de la pirimidina son susceptibles a la alquilacion, que producen tanto trasversiones como transiciones.

3. Mutagénos que provocan desplazamiento del marco de lectura:
Se trata de productos quimicos, en especial derivados de acridina, que inducen la inserción o deleccion de una base, mas que una transición o transversión.

                                                      
Bibliografía:
*Departamento de Genética. Facultad de Genética. Universidad Complutense de Madrid. Mutación.
*Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Mutación.

CLASIFICACIÓN DE LAS MUTACIONES


Existen diferentes clasificaciones de las Mutaciones, entre las cuales encontramos:

1. MUTACIONES PUNTUALES O A NIVEL DEL DNA:
Son aquellas que ocurren a nivel de un par de nucleotidos en la doble cadena de DNA, puede tener causas espontáneas o ser inducida.

a) Transiciones: Son las mutaciones que ocasionan la sustitucion  de una purina por una purina o una pirimidina por una pirimidina. La polimerasa de DNA III  tien la capacidad de reparar estos errores en la replicación.

b) Transversiones: Ocurre cuando una pirimidina es sustituida por una purina y viceversa.
c) Mutaciones de cambio de fase: Ocurre cuando hay una delección de una base, lo que ocasiona que el cuadro de lectura del DNA cambie, esto conlleva a proteinas muy modificadas.

Inserción:  + A-T   TGGTCGTAT        TGGTCAGTAT
                                 ACCAGCATA        ACCAGTCATA  
Deleción:   - G-C   TGGTCGTAT         TGGTCATAT
                                 ACCAGCATA         ACCAGTATA  

2. MUTACIONES CROMOSÓMICAS: 

a) Mutaciones en un segmento de cromosoma:

Una parte del cromosoma se puede separar, invertir y después unirse de nuevo al cromosoma en el mismo lugar. A esto se le llama inversión

Si el fragmento separado se une a un cromosoma distinto, o a un fragmento diferente del cromosoma original, el fenómeno se denomina translocación

Algunas veces se pierde un fragmento de un cromosoma que forma parte de una pareja de cromosomas homólogos, y este fragmento es adquirido por el otro. Entonces, se dice que uno presenta una deleción o deficiencia (dependiendo si el fragmento que se pierde es intersticial o terminal, respectivamente) y el otro una duplicación


b) Cambios en cromosomas enteros y series de cromosomas:

*EUPLOIDIA: 
El número de cromosomas que constituyen una serie básica se denomina numero monoploide (x), los organismos que tienen múltiplos del numero monoploide se denominan euploides.
Por ej. En humanos x= 23.

Los euploides que presentan mas de una serie cromosomica se denominan poliploides.
Poliploides: Se deben distinguir entre los Autopoliploides, que se componen de múltiples series de una misma especie y los Alopoliploides que están compuestos por series procedentes de diferentes especies.
Triploides: Generalmente son autopoliploides, se producen por el cruzamiento entre un 4x (tetraploide) un 2x (diploide). Los gametos 2x y x se unen y dan lugar a un 3x.
Los triploides son típicamente esteriles (el problema es por el emparejamientos de cromosomas durante la meiosis).
                                
*ANEUPLOIDIA
El número de uno o mas cromosomas pueden cambiar durante la formación de un nuevo organismo. Dicho organismo se denomina aneuploide, que significa no-euploide. Puede ocurrir que se añadan cromosomas, de manera que se tenga un cromosoma extra o que sean eliminados.
 Nulisomicos (2n -2): Se han perdido dos cromosomas homologos. Es letal en diploides, pero espeies como el trigo (hexaploide) puede soportarlo, aunque las plantas son mas pequeñas. Aparentemente los 4 cromosomas extras del trigo compensan la perdida de los otros 2.
 Monosomicos (2n-1): Cuando se pierde un cromosoma. En tales casos el complemento es perjudicial, por dos razones: los cromosomas que faltan alteran gravemente el equilibrio cromosomico, que ha sido cuidadosamente establecido por la evolución y que es necesario para el equilibrio celular, y la segunda razon, la ausencia de un cromosoma trae como resultado que cualquier alelo recesivo letal  situado en el cromosoma sin pareja se exprese directamente.
En humanos la monosomia para el cromosoma sexual  x (44 autosomas y 1 X) produce un fenotipo conocido como síndrome de Turner. 
 Trisomicos (2n + 1): Ocurre cuando se tiene 1 cromosoma extra. La trisomia tambien produce un desequilibrio cromosomico y puede dar lugar a una anormalidad o a la muerte. En plantas de Datura (toloache) existen viables y fértiles.

                                 


Bibliografía:
  • Lacadena, Juan Ramón. Genética. Madrid: Ediciones AGESA, 3ª ed., 1981. Tratado de genética; *Lewontin, R.C. La base genética de la evolución. Barcelona: Ediciones Omega, 1979.
  • Puertas, M. J. Genética: fundamentos y perspectivas. Madrid: McGraw-Hill - Interamericana de España,1890.